Así es como el tejido graso desvía energía a los tumores

La obesidad es la segunda causa prevenible de cáncer y representa una de las mayores amenazas para la salud humana a nivel global. Pero no ha quedado claro exactamente cómo el metabolismo de todo el cuerpo afecta la formación de tumores. En particular, los mecanismos moleculares por los que las células grasas se comunican con el tejido tumoral siguen siendo poco conocidos.

Recientemente, investigadores del Sanford Prebys Medical Discovery Institute (SBP) abordaron esta pregunta, revelando que la inactivación de una proteína llamada p62 en las células de grasa alimenta el cáncer de próstata metastásico y agresivo en ratones. Como se informó en la revista Cancer Cell, la deficiencia de p62 provoca el cierre de los procesos que consumen mucha energía en el tejido adiposo, lo que aumenta la disponibilidad de nutrientes para las células cancerosas .

“Este trabajo podría conducir a mejores terapias que consideren al cáncer no solo como una enfermedad genética o celular, sino como un proceso de todo el cuerpo donde los tumores se comunican con los órganos metabólicos para mantener su apetito ilimitado por nutrientes”, dicen los investigadores “Esta es una vulnerabilidad que puede ser dirigida terapéuticamente”.

Desvío de energía para alimentar el crecimiento tumoral

El cáncer de próstata es una importante causa de muerte por cáncer en varones y la obesidad es un factor de riesgo fundamental para la progresión y la agresividad de esta enfermedad. Pero los mecanismos moleculares subyacentes no han sido claros, en parte debido a las limitaciones de los modelos de obesidad en ratones, que no han permitido a los investigadores estudiar la diafonía específica entre las células grasas y el tejido tumoral independientemente de los factores dietéticos.

“La mayoría de los estudios que abordan el papel de la adiposidad y la obesidad en el cáncer usan ratones alimentados con una dieta alta en grasas”, dicen los investigadores. “Aunque esto imita algunas de las situaciones en pacientes, impide una comprensión real de las vías de señalización que controlan la comunicación bidireccional entre los tumores y los adipocitos, o células grasas. Esto es esencial si queremos identificar objetivos terapéuticos que puedan aprovecharse para prevenir las señales pro-tumorigénicas que emanan del tejido adiposo”.

Para abordar este problema, los investigadores recurrieron a un modelo de obesidad en ratones que previamente ayudaron a desarrollar. Estos ratones carecen específicamente de p62 en las células grasas, lo que conduce a una mayor adiposidad y problemas metabólicos sin alterar la ingesta de alimentos. En el nuevo estudio, los investigadores revelan un papel central de p62 en la comunicación entre el tejido graso y el tumor, que respalda la capacidad metabólica del cáncer.

Específicamente, encontraron que la deficiencia de p62 en las células de grasa promueve la progresión y metástasis del cáncer de próstata en ratones al inhibir un complejo de proteína llamado mTORC1. Los tumores suprimen las actividades que consumen energía, como el desarrollo de células grasas, un proceso metabólico llamado fosforilación oxidativa y el metabolismo de los ácidos grasos en el tejido graso blanco. Como resultado, hay más ácidos grasos y otros nutrientes disponibles para apoyar el crecimiento tumoral. “Esta reprogramación metabólica orquestada por la pérdida de p62 en los adipocitos parece ayudar a los tumores a hacer frente a las demandas de alta energía de un cáncer agresivo”, dicen los investigadores.

Experimentos adicionales mostraron que la deficiencia de p62 en el tejido graso promueve la síntesis de proteínas llamadas osteopontina y Cpt1a, que son fundamentales para la proliferación, migración e invasión del cáncer de próstata. Estos hallazgos son clínicamente relevantes, porque los niveles altos de osteopontina y Cpt1a se asocian con cáncer de próstata agresivo y metastásico resistente a la castración en humanos. “La importancia es enorme porque identificamos un nuevo conjunto de dianas terapéuticas que, si se modulan, deberían bloquear la capacidad del tejido adiposo activado para promover la malignidad tumoral”, dicen los investigadores.

 La importancia del metabolismo del tejido adiposo

Según los autores, los hallazgos sugieren que los inhibidores de mTOR actualmente utilizados para tratar una amplia gama de cánceres pueden tener la consecuencia involuntaria de cerrar el metabolismo del tejido adiposo e impulsar el crecimiento tumoral, al menos en determinadas circunstancias. Pero esta posibilidad debe ser evaluada en futuros estudios. Por su parte, los autores planean investigar más a fondo la vía de señalización de p62 en pacientes e identificar dianas farmacológicamente susceptibles de ser evaluadas por su potencial terapéutico.

“Tenemos que considerar otros aspectos de la terapéutica del cáncer más allá de la genética mejor conocida”, dicen los investigadores. “Es decir, tenemos que invertir más en la investigación del metabolismo del cáncer, que trata con la identificación de las vulnerabilidades metabólicas que deberían ser comunes a todos los tipos de cáncer. Esto finalmente conducirá a mejores terapias que son menos susceptibles a la resistencia, que es un problema demasiado común en los enfoques de objetivos de oncogenes”.

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